遗传性罕见肾脏病的精准诊断与治疗

编辑：未知 时间：2021-03-11 08:33:36

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罕见病又称孤儿病，通常指一些患病很低的疾病，患病人数约为总人口的0.65-1。不同和地区，罕见病的定义不同。患病＜1/500000或新生儿发病＜1/10000的疾病称为罕见病。由于罕见病种类很多（7000种，其中罕见肾脏病150种)，因此罕见病不罕见。80%的罕见病都与遗传变异有关。首批公布的121种罕见病，其中与肾脏相关的有：Alport综合征、非典型溶血性尿毒症、法布里病、Gitelman综合征、IgG4相关性疾病、POEMS综合征、原发性轻链型淀粉样变。

1. 法布里病（Fabry disease），为X性连锁遗传的溶酶体脂质贮积病。由于编码半乳糖苷酶A(-GalA)的基因（GLA）发生突变，导致该酶的合成或结构异常、酶活性部分或全部丧失，造成其代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相关的鞘糖脂在人体器官组织进行性贮积，进而导致心脏、肾脏、神经、皮肤等多器官、多系统结构和功能障碍。该病早期主要临床表现为无汗、肢端疼痛、血管角质瘤等，男性重于女性，-Gal A 酶活性降低、代谢底物（GL3和lyso-GL3）浓度升高、组织活检可见髓样小体、基因检测发现GLA基因突变，是该病的主要诊断依据。早期给予阿加糖酶或者阿加糖酶的酶替代治疗以及小分子伴侣（如migalastat）治疗，可以降低肾脏、心脏、脑血管并发症或死亡发生。

2. Alport综合征，约85%为X染色体连锁遗传，致病基因为COL4A5，突变后导致肾小球基底膜IV型胶原-V链缺失；15%为常染色体隐性或显性遗传，致病基因为COL4A3或者COL4A4，突变后导致肾小球基底膜IV型胶原-III链或-IV链缺失；病理表现均为肾小球基底膜厚薄不均、分层、断裂等，临床表现为血尿、蛋白尿、进行性肾功能不全，常伴有进行性耳聋和眼部异常。早期给予RAAS阻断剂ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂治疗，可以延缓肾功能的恶化。

3. 辅酶Q10缺乏相关性肾病，人至少有13个基因与辅酶Q10的生物合成相关，其中ADCK4、 COQ2、 COQ6、 COQ9、 PDSS2基因突变与肾病有关，称为辅酶Q10缺乏相关性肾病。这些病的共性表现为蛋白尿及进行性肾功能不全，肾小球局灶节段硬化或球性硬化，激素和抑制剂治疗无效，早期大剂量辅酶Q10治疗，部分患者蛋白尿减少、肾功能。

4. 单基因遗传激素抵抗肾病综合征，包括隐性遗传和显性遗传，临床表现多为激素抵抗肾病综合征，病理表现多为肾小球局灶节段硬化或球性硬化，多见于25岁以内的青少年（也可见于成人），尤其是1岁以内的儿童。因此，在临床上如果遇到激素抵抗肾病综合征，除了考虑是否规范用药、是否存在合并症（感染、高凝状态、湿热等）、病理类型，还要考虑是否与遗传相关，尤其是病理表现为FSGS的患者。